Антиретровирусная терапия и ее влияние на здоровье пациентов с вич

Излечима ли ВИЧ-инфекция?

Вряд ли найдется человек, который не заинтересуется вопросом: лечится ли ВИЧ? Специалисты всего мира пока что считают ВИЧ-инфекцию неизлечимым заболеванием, хотя и пытаются разрабатывать, как вакцину против ВИЧ, так и новые способы и средства лечения. Некоторые разработки вселяют надежду, что решение проблемы будет найдено.

Исследования доказали, что есть люди, которые не могут быть инфицированы ВИЧ, люди с генетически обусловленным ускоренным или, наоборот, сниженным темпом развития ВИЧ-инфекции. Выявлены и межрасовые отличия, как в вопросах заражения, так и в прогрессировании заболевания. Наиболее восприимчива к ВИЧ негроидная раса, меньше – европеоидная, наименее – монголоидная.

Около 1% людей не подвержены действию ВИЧ из-за мутации генов. Генетики изучают эту мутацию и пытаются найти возможность использовать ее для других, инфицированных лиц. Предполагают, что у инфицированного пациента будут производить забор клеток, которые будут подвергаться обработке методами генной инженерии и возвращаться снова пациенту.

Пока что сложно сказать, насколько эффективными окажутся новейшие разработки.

Схемы ВААРТ

Выбор схемы для лечения ВИЧ всегда индивидуален и зависит от таких факторов как:

• индивидуальные особенности пациента (его способность тщательно соблюдать назначенные схемы лечения, данные о злоупотреблении алкоголем или приеме психоактивных веществ в анамнезе, желание забеременеть у женщин);
• проводимая ранее терапия ВААРТ (учитывается эффективность проводимого ранее лечения, развитие или отсутствие устойчивости к препаратам против ВИЧ);
• наличие оппортунистических заболеваний;
• наличие и выраженность симптомов ВИЧ и СПИДа;
• наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, патологии печени);
• риск прогрессирования заболевания;
• уровень СD4 клеток и показатели вирусной нагрузки.

Назначение монотерапии нецелесообразно на любой стадии ВИЧ инфекции, поскольку последние исследования подтвердили ее низкую эффективность и высокие риски развития у вирусов иммунодефицита человека устойчивости к применяемому препарату в течение первых трех месяцев от начала терапии. Применение препаратов зидовудина в качестве монолечения ВИЧ оправдано только при полном отсутствии возможности провести комбинированную терапию ВИЧ (как минимум, с применением 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратных транскриптаз).

Назначение схемы при помощи 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратных транскриптаз (препараты зидовудина+диданозина или зидовудина+зальцитабина) рекомендовано пациентам с умеренным понижением уровня CD4 лимфоцитарных клеток (200 – 350 клеток в 1 мкл), а также при отсутствии возможности назначить схему ВААРТ из трех-четырех препаратов.

Разработка схемы: 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратных транскриптаз + 1 ингибитор протеаз или 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, позволила значительно улучшить качество жизни пациентов с ВИЧ и снизить частоту развития оппортунистических инфекций.

Также на фоне данной терапии отмечается обратное развитие саркомы Капоши и выраженное замедление прогрессирование симптомов нейроСПИДа.

Схемы ВААРТ первого ряда

Для терапии первого ряда показано применение 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратных транскриптаз + 1 ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Рекомендовано применение следующих схем:

• препараты зидовудина + ламивудина + (эфавиренза или невирапина);
• препараты тенофовира +эмтрицитабина (эфавиренза или невирапина);
• препараты абакавира + ламивудина (эфавиренза или невирапина).

В большинстве случаев, из препаратов ненуклеозидных ингибиторов обратных транскриптаз предпочтение отдается эфавирензу.

В качестве базы для ВААРТ первого ряда рассматривается комбинация двух препаратов нуклеозидных ингибиторов обратных транскриптаз. Эмтрицитабин в комбинированных схемах выступает как менее токсичный аналог ламивудина.

Также было доказано, что сочетание тенофовира и эмтрицитабина несколько эффективнее, чем сочетание зидовудина и ламивудина, при их комбинировании с препаратами эфавиренза.

Однако перед назначением тенофовира следует провести тщательное обследование функции почек.

При назначении ВААРТ важно учитывать ряд ограничений:

• препараты, содержащие в английском названии букву «d» не комбинируются между собой (диданозин, ставудин);
• зидовудин и ставудин, а также ламивудин и эмтрицитабин не сочетаются между собой;
• препараты диданозина и абакавира не назначают при наличии симптомов полинейропатии.

По показаниям, могут назначаться схемы, содержащие три нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратных транскриптаз:

• препараты зидовудина+ ламивудина+абакавира;
• препараты зидовудина+ламивудина+тенофовира.

Такие схемы показаны пациентам с тяжелыми патологиями печени, непереносимостью препаратов ННИОТ, психическими нарушениями, ВИЧ2 инфекциями.

Схемы второго ряда

В схемах второго ряда предпочтение отдается сочетанию лопинавира и ритонавира, в редких случаях может применяться сочетание атазанавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира.

Показания к назначению антиретровирусных препаратов

Всемирная организация здравоохранения рекомендует лечить всех инфицированных больных. Ситуация в РФ несколько другая. Лечение больных начинается только при снижении иммунного статуса, который определяется по числу CD4-лимфоцитов. У ВИЧ-отрицательных лиц их количество в крови от 500 до 1200 в 1 мм3.

• У ВИЧ-инфицированных лиц при концентрации CD4-лимфоцитов выше 500 в 1 мм3 риск развития оппортунистических инфекций минимален. Пациенты только наблюдаются. Ранняя терапия у больных этой группы может ухудшить качество их жизни в связи с появлением нежелательных эффектов, раннего развития устойчивости возбудителей и токсичности противовирусных препаратов.
• При снижении содержания в крови CD4-лимфоцитов от 500 до 200 в 1 мм3 появляется риск развития СПИД-маркерных заболеваний бактериальной, грибковой, вирусной и паразитарной природы с неосложненным течением.
• По мере снижения иммунитета у больных СПИДом начинают развиваться тяжелые оппортунистические заболевания.

Любая впервые начатая антиретровирусная терапия должна быть мощной и агрессивной, чтобы обеспечить максимальное подавление репликации ВИЧ.

Рис. 5. Кандидоз пищевода (фото слева) и генитальный кандидоз у женщин в стадии СПИДа. (фото справа).

Принцип действия терапии анти-ВИЧ

В основе ВААРТ лежит комбинация 3-4 препаратов, действие которых подавляет ВИЧ на всех стадиях развития, в том числе и его мутации. Проблема в том, что помимо способности создавать собственные копии (репликации), вирус иммунодефицита характеризуется высокой мутагенностью – он способен подстраиваться под любые неблагоприятные условия, продолжая создавать свои репликации и мутации.

«Самосовершенствование» позволяет ему выработать устойчивость (резистентность) к какому-либо препарату, особенно если пациент игнорирует назначения врача или по незнанию пропустил терапию. В этом случае эффективность лечения резко снижается и не дает никакого результата. К тому же, высокая резистентность вируса приводит к появлению новых штаммов, которые уже изначально устойчивы к ВААРТ.

Мутагенность, резистентность, появление новых штаммов, способность к репликации – вирионы ВИЧ пытаются «выжить любой ценой». Поэтому прием всего 1 препарата не может подавлять их активность и сдерживать развитие инфекции. Для решения этой проблемы специалисты постоянно разрабатывают эффективные схемы ВААРТ, которые необходимо принимать с соблюдением четкого графика.

Доступность терапии

В России расходы на лечение ВИЧ-инфицированных пациентов оплачиваются государством из федерального бюджета, часть средств выделяется субъектами РФ из регионального бюджета. Большинство этих препаратов внесено в перечень ЖНВЛП. Данные препараты бесплатно выдаются пациентам, которым, по медицинским показаниям, необходим прием АРВ-терапии, в специализированных медицинских учреждениях (СПИД-центрах, инфекционных больницах). Однако не все пациенты, нуждающиеся в лечении, могут получить препараты из-за недостаточного финансирования и высоких цен, а также сложностей процедуры проведения закупок по Федеральный закон Российской Федерации от 05 апреля 2013 № 44-ФЗ. В свободную продажу эти препараты не поступают.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появляется всё больше наименований менее дорогих антиретровирусных препаратов, так называемых генериков. Это воспроизведённые препараты — аналоги оригинальных лекарственных средств, у которых, в свою очередь, закончилось действие патента.

Проблема высокой стоимости решается в разных странах по-разному. В США и Европе существуют медицинские страховки, предусматривающие оплату ВААРТ, в Бразилии волевым методом было разрешено копирование зарубежных лекарств (игнорируя патентную защиту) и налажен выпуск дешёвых препаратов. Тем не менее в большинстве регионов, где нужда в тритерапии наиболее высока — в Африке (в некоторых странах количество ВИЧ-положительных достигает 30 % населения) и Латинской Америке — она по-прежнему недоступна в необходимых объёмах. Развитые страны выделяют значительные суммы на поддержку закупок лекарств для бедных регионов.

Режим приёма

Тритерапия требует чёткого соблюдения графика приёма (в определённый час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска. Все это создаёт большую нагрузку на ВИЧ-положительного, поэтому перед началом терапии её режим обсуждается на приёме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован. Если человек принимает наркотики, то, согласно распространенному мнению, ему может быть трудно выдерживать график приёма, что уменьшает эффективность терапии.

Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения (данные на 2000 год)

В последнее время фармкомпании стараются разработать схемы ВААРТ с однократным приёмом препаратов в сутки. Для однократного приёма одобрены такие препараты как: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир.

Классы препаратов антиретровирусной терапии

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

К классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относится самый первый антиретровирусный препарат, одобренный для лечения ВИЧ-инфекции. Механизм действия этого класса препаратов основан на конкурентном подавлении обратной транскриптазы — фермента ВИЧ, который обеспечивает создание ДНК на основе РНК вируса. Большинство этих препаратов являются аналогами нуклеозидов, отличаясь от них лишь небольшим изменением в молекуле рибозы. Встраивание их в синтезирующуюся цепь ДНК приводит к прекращению её синтеза из-за неспособности этого соединения образовывать фосфодиэфирную связь. Зидовудин и ставудин представляют собой аналоги тимидина, эмтрицитабин и ламивудин — аналоги цитидина, диданозин — аналог инозина, абакавир — аналог гуанозина. Тенофовир и фосфазид представляют собой аналоги нуклеотидов. Нецелесообразно комбинировать препараты, являющиеся аналогами одного и того же нуклеозида, так как они конкурируют за один и тот же участок связывания.

В целом нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы хорошо переносятся, однако способны вызывать отдалённые побочные эффекты (угнетение костного мозга, лактацидоз, полинейропатию, панкреатит, липоатрофию). Эти эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы обусловлены токсическим действием на митохондрии. Встраивание «дефектных» нуклеозидов нарушает метаболизм митохондрий, и они разрушаются. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Например, абакавир и ламивудин менее токсичны, чем ставудин или диданозин, а зальцитабин по этой причине вовсе исчез из арсенала антиретровирусных средств. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы большей частью выводятся почками, поэтому в лекарственные взаимодействия вступают относительно редко.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Воздействуют на обратную транскриптазу.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы блокируют фермент протеазу вируса, который расщепляет полипротеины Gag-Pol на отдельные белки.

Ингибиторы интегразы

Ингибиторы интегразы блокируют фермент вируса, участвующий во встраивании вирусной ДНК в геном клетки-мишени с образованием провируса.

Ингибиторы рецепторов

Ингибиторы рецепторов препятствуют проникновению ВИЧ в клетку-мишень, воздействуя на корецепторы. Два наиболее важных известных корецептора — CXCR4 и CCR5. Препарат этого класса, доступный для лечения — маравирок, вызывает изменения конформации рецептора CCR5, что приводит к невозможности проникновения вируса в клетку человека.

Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения ВИЧ в клетку-мишень.

Понятие об АРВТ

Ученые предложили лечение ВИЧ-инфекции препаратами, с помощью которых блокируются механизмы, обеспечивающие размножение вируса (рецепторы и ферменты): в результате вирус не может прикрепиться к лимфоциту, проникнуть внутрь клетки и размножаться.

Цели при назначении АРВТ:

• заблокировать размножение ВИЧ, снизить вирусную нагрузку до неопределяемой;
• восстановить количество CD4 лимфоцитов, чтобы обеспечить иммунную защиту организма;
• предотвратить развитие СПИДа, тем самым увеличить продолжительность и качество жизни;
• снижение потенциальной опасности инфицированного для окружающих;
• снизить риск заражения для плода от инфицированной матери.

Антивирусные препараты, оказывающие избирательное действие на механизмы размножения вируса, принадлежат к разным группам. Оказалось, что применение одного препарата, блокирующего одно из условий размножения ВИЧ, или двух препаратов, малоэффективны.

Именно тремя препаратами лечат пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так как одним из свойств ВИЧ является высокая способность к мутациям, то вирус у некоторых пациентов вырабатывает устойчивость к препаратам (резистентность). В таких случаях приходится менять препараты, применять другую схему лечения. Комбинированная терапия из 3 препаратов снижает вероятность развития резистентности.

Лекарства не избавляют организм от вируса, но и не позволяют ему размножаться с огромной скоростью. Вирусная нагрузка снижается до неопределяемого уровня. Благодаря продукции новых клеток крови, количество CD4-лимфоцитов на фоне лечения постепенно возвращается до исходного уровня.

Это значит, что назначенные противовирусные препараты не оказывают непосредственного действия на Т-лимфоциты: заблокировав размножение вируса, они препятствуют разрушению вновь образованных иммунных клеток вирусами.

Показаниями для назначения противовирусной терапии является:

• снижение CD4-лимфоцитов ниже 500 клеток;
• высокая вирусная нагрузка (свыше 100тысяч в 1 мл);
• проявления оппортунистических инфекций вне зависимости от уровня иммунных клеток и вирусной нагрузки;
• профилактика передачи ВИЧ плоду при беременности.

На иммунный статус (количество CD4) могут повлиять;

• стресс;
• вредные привычки (употребление наркотических средств, алкоголя, курение);
• любая инфекция;
• плохая экология.

Поэтому врач учитывает динамику изменений количества клеток в сочетании с другими факторами.

Одним из показаний для АРВТ является беременность, так как лечение значительно снижает вероятность передачи ВИЧ плоду. Разработаны схемы лечения для беременных, так как не все препараты можно применять при беременности. Это учитывается и при назначении лечения женщинам детородного возраста с ВИЧ-инфекцией, планирующим беременность.

АРВТ окажет эффект при соблюдении принципов лечения:

• своевременное начало лечения (при количестве CD4-лимфоцитов не ниже 350);
• использование комплекса препаратов (не менее трех) из разных групп;
• приверженность лечению.

Под приверженностью понимают четкое соблюдение всех условий применения препаратов самим пациентом, недопущение пропусков приема лекарств. Препараты придется принимать (не один раз в день) всю жизнь. Это требует и правильного настроя пациента, и силы воли, и психологической поддержки в семье.

Плохая приверженность повышает развитие резистентности вируса к антиретровирусным препаратам, в результате чего лечение окажется бесполезным. Вирус возобновляет активное размножение и разрушение иммунных клеток. На эффективность АРВТ (до 80%) можно рассчитывать только при 100% соблюдении всех условий и графика приема лекарств.

Многие инфицированные обеспокоены поиском самого-самого эффективного препарата. Следует понять, что универсальной схемы лечения нет. Терапия подбирается каждому индивидуально. При очень низком иммунном статусе дополнительно назначаются препараты для профилактики оппортунистических инфекций (против туберкулеза, пневмоцистной пневмонии и др.).

Многие инфицированные пытаются повышать иммунитет с помощью рецептов народной медицины. Такая тактика опасна своими последствиями: будет просто упущено время для проведения эффективной АРВТ, так как механизм развития иммунодефицита связан с действием вирусов, иммуномодуляторы (иммуностимуляторы) не помогут.

При наличии оппортунистических инфекционных заболеваний лечение их проводится в соответствии с протоколами, независимо от АРВТ. При развитии опухолей возможно проведение лучевой терапии. Иммуномодулирующие препараты не показаны.

Основные принципы ВААРТ ВИЧ больных

Антиретровирусное лечение при ВИЧ должно соответствовать современным требованиям и стандартам:

• применение схем с доказанной длительной результативностью;
• начало терапии на ранней стадии заболевания;
• одинаковая эффективность применяемых препаратов при исходно высокой и полученной низкой вирусной нагрузке;
• возможность применения других схем при неэффективности схем первой линии (отсутствие перекрестной резистентности);
• допустимость одновременного приема противовирусных средств и других медикаментов;
• препараты с максимально низкой степенью побочных явлений;
• терапия должна быть удобной для приема (наименьшее количество капсул или таблеток, прием 1-2 раза в сутки независимо от приема пищи).

Для успешности лечения требования предъявляются не только к ВААРТ, но и к самому больному ВИЧ: желание лечиться и принимать лекарства, соблюдение предписаний врача, своевременные визиты в больницу и сдача анализов, отказ от вредных привычек и стремление к здоровому образу жизни.

Литература

• Леви Д. Э. ВИЧ и патогенез СПИДа. — Перевод 3-го издания. — М.: Научный Мир, 2010. — 736 с. — ISBN 978-5-91522-198-6.
• Малый В.П. ВИЧ. СПИД. Новейший медицинский справочник. — М.: Эксмо, 2009. — С. 224-307. — 672 с. — ISBN 978-5-699-31017-3.
• Покровский В.В. (редактор). ВИЧ-инфекция и СПИД: Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 608 с. — ISBN 978-5-9704-2442-1.
• Bushman F.D., Nabel G.J., Swanstrom R. (Editors). HIV: From biology to prevention and treatment. — Cold Spring Harbor, New York, USA: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012. — С. 321-343. — 572 с. — ISBN 978-193611340-8.
• Hall J.C., Hall B.J., Cockerell C.J. (Editors). HIV/AIDS in the post-HAART era: Manifestations, treatment, and epidemiology. — Shelton, CT, USA: People’s Medical Publishing House — USA, 2011. — С. 389-403. — 1019 с. — ISBN 978-1-60795-105-6.
• Kazmierski W.M. (Editor). Antiviral drugs: From basic discovery through clinical trials. — John Wiley and Sons., Inc., 2011. — С. 1-208. — 438 с. — ISBN 978-0-470-45563-0.
• Levy J.A. HIV and the pathogenesis of AIDS. — Third edition. — USA: American Society for Microbiology, 2007. — С. 363-396. — 644 с. — ISBN 9781555813932.
• Saag M.S., Chambers H.F., Eliopoulos G.M., Gilbert D.N., Moellering R.C. (Editors). The Sanford guide to HIV/AIDS therapy 2012. — Sperryville, VA, USA: Antimicrobial Therapy Inc., 2012. — 214 с. — ISBN 978-1-930808-69-0.
• Sax P.E., Cohen C.J., Kuritzkes D.R. (Editors). HIV essentials. — Jones and Bartlett Learning, 2012. — С. 18-64. — 248 с. — ISBN 978-1-4496-5092-6.
• Volberding P.A., Greene W.C., Lange J.M.A., Gallant J.E., Sewankambo N. (Editors). Sande’s HIV/AIDS medicine: Medical management of AIDS 2013. — Elsevier, 2012. — С. 133-191. — 580 с. — ISBN 9781455706952.

Прерывание антиретровирусной терапии и замена схемы лечения

Существует мнение специалистов, что при необходимости прерывания терапии на длительный срок, лучше отменить все препараты, чем перейти на монотерапию или терапию 2-я препаратами. Это позволит снизить уровень развития устойчивости ВИЧ.

Причиной назначения новой схемы лечения является недостаточный вирусологический и иммунологический эффект, интеркуррентная инфекция или вакцинация, побочное действие и непереносимость антиретровирусных лекарств.

На неэффективность лечения ВИЧ/СПИД больных указывает рост вирусной нагрузки, причем число CD4-лимфоцитов в данном случае во внимание не принимается

• При выраженном побочном действии препарата его необходимо заменить на другой этой же группы с иным профилем непереносимости и токсичности.
• При назначении неадекватной терапии (например, только 2 препарата НИОТ), но получении адекватного ответа (подавление репликации ВИЧ), необходимо добавить другие препараты. Неадекватная терапия все равно приведет к неадекватному ответу.
• Неадекватную первоначальную схему лечения заменять рекомендуется полностью.
• Большая вероятность развития перекрестной устойчивости диктует условие назначения 2-х препаратов одной группы. Особенно это касается ингибиторов протеаз.

Большое значение при лечении больного с ВИЧ-инфекцией придается профилактике и лечению оппортунистических инфекций и злокачественных опухолей. Облегчает течение заболевания и продлевает жизнь больного иммунокорригирующая и иммунозаместительная терапия. В течение многих лет в целом ряде странах мира проводится поиск новых антиретровирусных лекарств и вакцин. Из рекомендованных ВОЗ 10 препаратов от ВИЧ-инфекции в РФ с 2017 года начнут выпускаться 8 дженериков и еще 2 в 2018 году.

Рис. 8. Антиретровирусная терапия замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции и переход в стадию СПИДа до 10 — 20 лет.

ССЫЛКИ ПО ТЕМЕ

• Что такое СПИД
• Что такое онихомикоз
• Лечение уреаплазмоза у женщин
• Антивирусные препараты от простуды и гриппа
• Противовирусные препараты для профилактики гриппа
• Лечение ротавирусной инфекции
• Что такое кандидоз пищевода
• Противотуберкулезные препараты

Статьи раздела «ВИЧ-инфекция»

• Можно ли вылечить ВИЧ-инфекцию

Самое популярное

• Все о грибке стопы: симптомы и эффективное лечение современными препаратами
• Грибок кожи головы: как распознать и лечить
• Симптомы и лечение грибка ногтей на руках (онихомикоза)
• Польза и вред кишечной палочки
• Как лечить дисбактериоз и восстановить микрофлору

Статьи раздела «ВИЧ-инфекция»

• Вопросы профилактики ВИЧ-инфекции и СПИДа

О микробах и болезнях 2020