Спокоен как gaba

Содержание:

Функциональные свойства

Исследования рекомбинантных ГАМК_А-рецепторов показали, что функциональные свойства ГАМК_А-рецепторов во многом определяются составом субъединиц рецептора. В целом, доказанными могут считаться следующие закономерности:

Отсутствие β-субъединицы в составе рецептора заметно уменьшает или даже полностью блокирует чувствительность к ГАМК;
Создание комбинаций α-β увеличивает чувствительность к ГАМК, но полученные таким образом каналы имеют относительно низкую проводимость (12-18 pS). Также эти рецепторы нечувствительны к бенздиазепинам и могут быть ингибированы с помощью низких концентраций Zn2+ (~100-200 нМ);
Привлечение γ-субъединицы, что приводит к формированию комбинаций α-β-γ, незначительно снижает чувствительность ГАМК сравнению с α-β-рецепторами; также таким рецепторам присуща аллостерическая модуляция бенздиазепинами и заметно меньшая чувствительность к ионам Zn2+ (Около 200—500 μМ). Проводимость ионного канала у рецепторов с таким составом субъединиц примерно на 30 % выше (28-31 pS), чем у форм α-β. Наличие субъединицы γ2, кроме того, стимулирует формирование кластеров (тесных групп) рецепторов на постсинаптической мембране химических синапсов.

Особые указания и меры предосторожности при использовании

Строение головного мозга человека

В настоящее время отсутствуют какие-либо значимые исследования влияния гамма-аминомасляной кислоты на организм женщины при беременности и плода, в связи с чем лекарственное средство может назначаться лишь врачом, если предполагаемый полезный эффект для пациентки выше возможной опасности малыша. Это же относится и к использованию «Аминалона» во время грудного вскармливания.

На начальной стадии лечения желательно контролировать показатели артериального давления, поскольку могут быть нарушения. Препарат не рекомендуется принимать перед сном, так как могут отмечаться нарушения. Во время лечения, в особенности на начальном этапе, необходимо отказаться от выполнения работы, которая требует высокой концентрации, и вождения транспортного средства. Необходимо отказаться от алкогольных напитков на время лечения. Препарат, как правило, не выписывается детям до шестилетнего возраста. Лекарственное средство отпускается без врачебного рецепта.

Биологическая активность

В нервной системе

Тофизопам

γ-Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМК_A— и ГАМК_C-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия.

Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения.

Вместе с тем, ГАМК не связана исключительно с синаптическим торможением в ЦНС. На ранних этапах развития мозга ГАМК опосредует преимущественно синаптическое возбуждение. В незрелых нейронах ГАМК проявляет возбуждающие и деполяризующие свойства в синергичном взаимодействии с глутаматом. Возбуждающее поведение ГАМК обусловлено высокой внутриклеточной концентрацией ионов хлора, накапливаемого при помощи транспортного белка NKCC, таким образом, открытие ГАМК-рецепторов приводит к потере этих анионов и возникновению ВПСП на мембране нейрона. Во взрослом мозге возбуждающая функция ГАМК сохраняется лишь частично, уступая место синаптическому торможению.

Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.

Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК_A— и ГАМК_B-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК-рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.

Наличие ГАМК в ЦНС было обнаружено в середине 1950-х годов, в 1963 году осуществлён её синтез (Krnjević K., Phillis J. W.). В конце 1960-х годов под названием «Гаммалон» ГАМК была предложена для применения в качестве лекарственного средства за рубежом, затем — под названием «Аминалон» — в России.

По экспериментальным данным, ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, однако есть свидетельства того, что ГАМК транспортируется в мозг с помощью специфических мембранных транспортеров GAT2 и BGT-1.

За пределами нервной системы

В 2007 году была впервые описана ГАМКергическая система в эпителии дыхательных путей. Система активируется под воздействием аллергенов и может играть роль в механизмах астмы.

Другая ГАМКергическая система описана в яичках, она может влиять на работу клеток Лейдига.

Исследователи больницы St. Michael, Торонто, Канада, установили в июле 2011 года, что ГАМК играет роль в предотвращении и, возможно, обратном развитии сахарного диабета у мышей.

ГАМК обнаружена в бета-клетках поджелудочной железы в концентрациях, сопоставимых с таковыми в ЦНС. Секреция ГАМК в бета-клетках происходит совместно с секрецией инсулина. ГАМК опосредованно ингибирует секрецию глюкагона, связанную с повышением концентрации глюкозы в крови.

Особые указания и меры предосторожности при использовании

Влияние алкоголя на функции мозга человека

В каких продуктах содержится

Для получения ГАМК из продуктов не обязательно соблюдать какую-то специальную диету. Многие продукты с высоким содержанием гамма-аминобутировой кислоты присутствуют в обычном рационе жителей стран СНГ, поэтому сильно менять предпочтения не придется. В основном ГАМК содержится в продуктах растительного происхождения. Среди наиболее распространенных могу выделить следующие (в порядке убывания):

Томаты.
Скумбрия.
Квашенные овощи (особенно бобовые после брожения).
Картофель.
Грейпфруты.
Пророщенный рис.
Брокколи.
Баклажаны.
Персики, апельсины, тыква.
Морковь.
Свекла.

Для понимания: в томатах на 100 грамм продукта содержится около 60-64 мг ГАМК, в персиках и киви – от 11 до 13. В свекле – 4 мг. Самым же богатым источником гамма-аминобутировой кислоты считается «габа чай», или Габарон. Концентрация GABA в нем может доходить от 150 до 400 мг на 100 грамм. Но хочу заметить, что вы не сможете получить такое же количество ГАМК из чая, как из томатов, которых можно съесть много и без вреда для здоровья.

Но помните, что употреблять какой-то продукт без меры ради ГАМК – плохая идея. Вы нарушите баланс и ухудшите выработку других элементов, потому все должно быть в меру.

G белок соединил рецептор: GABA

Медленный ответ на GABA установлен рецепторами GABA, первоначально определенными на основе фармакологических свойств.

В исследованиях, сосредоточенных на контроле выпуска нейромедиатора, было отмечено, что рецептор GABA был ответственен за модуляцию вызванного выпуска во множестве изолированных приготовлений к ткани. Эту способность GABA запретить выпуску нейромедиатора эти приготовления не заблокировал bicuculline, не подражал isoguvacine и не зависела от Cl¯, все из которых характерны для рецептора GABA. Самое поразительное открытие было открытием что baclofen (β-parachlorophenyl GABA), клинически используемый spasmolytic, которому подражают, стереоселективным способом, эффектом GABA.

Более поздние связывающие лиганд исследования представили прямые свидетельства связывающих участков для baclofen на центральных нейронных мембранах. клонирование комплементарной ДНК подтвердило, что рецептор GABA принадлежит семье соединенных рецепторов G-белка. Дополнительная информация о рецепторах GABA была рассмотрена в другом месте.

Каналы иона лиганда-gated: GABA

Это долго признавалось, что быстрый ответ нейронов к GABA, который заблокирован bicuculline и picrotoxin, происходит из-за прямой активации канала аниона. Этот канал впоследствии назвали рецептором GABA. Быстро отвечающие рецепторы GABA — члены семьи каналов иона лиганда-gated Cys-петли. Члены этой суперсемьи, которая включает nicotinic рецепторы ацетилхолина, рецепторы GABA, глициновые и 5-HT рецепторы, обладают характерной петлей, сформированной двусернистой связью между двумя остатками цистеина.

В ionotropic GABA рецепторы, закрепление молекул GABA к их связывающим участкам во внеклеточной части открытия спусковых механизмов рецептора хлорида отборная ионом пора. Увеличенная проводимость хлорида стимулирует мембранный потенциал к потенциалу аннулирования иона Cl¯, который составляет приблизительно-65 мВ в нейронах, запрещая увольнение новых потенциалов действия. Этот механизм ответственен за успокоительные эффекты аллостерических участников состязания GABA.

Однако есть многочисленные сообщения о возбудительных рецепторах GABA. Это явление происходит из-за увеличенной внутриклеточной концентрации ионов Cl¯ или во время развития нервной системы или в определенном населении клетки.

После этого периода развития насос Хлорида — upregulated и вставленный в клеточную мембрану, качая ионы Статьи во внеклеточное пространство ткани. Дальнейшие открытия через GABA, связывающий с рецептором тогда, производят запрещающие ответы. Сверхвозбуждение этого рецептора вызывает модернизацию рецептора и возможное внедрение рецептора GABA. В результате далее закрепление GABA становится запрещенным, и IPSPs больше не релевантны.

Подкласс GABA-ρ (раньше GABA)

Подкласс ionotropic GABA рецепторы, нечувствительные к типичным аллостерическим модуляторам каналов рецептора GABA, таким как benzodiazepines и барбитураты, определялся рецептор GABA. Родные ответы типа рецептора GABA происходят в относящихся к сетчатке глаза биполярных или горизонтальных клетках через позвоночные разновидности.

Рецепторы GABA исключительно составлены из ρ (коэффициент корреляции для совокупности) подъединицы, которые связаны с подъединицами рецептора GABA. Хотя термин «рецептор GABA» часто используется, GABA может быть рассмотрен как вариант в пределах семьи рецептора GABA. Другие утверждали, что различия между GABA и рецепторами GABA достаточно большие, чтобы оправдать поддержание различия между этими двумя подклассами рецепторов GABA. Однако, так как рецепторы GABA тесно связаны в последовательности, структуре и функции к рецепторам GABA и так как другие рецепторы GABA помимо тех, которые содержат ρ подъединицы, кажется, показывают фармакологию GABA, Комитет по Номенклатуре IUPHAR рекомендовал, чтобы GABA называли больше не использоваться, и эти ρ рецепторы должны определяться как ρ подсемья рецепторов GABA (GABA-ρ).

β-субъединицы и ионный канал

β-субъединицы рецептора сначала считались фармакологически пассивными; тем не менее, недавние исследования показали, что их наличие в составе нативного рецептора является критически необходимым условием для его функционирования, а различные конформации β-субъединиц могут влиять на эффект лигандов, которые с этими субъединицами непосредственно не связаны (например, на эффекты лореклезола). Во всех известных на настоящее время случаях воздействия на эффекты лигандов ГАМК_A-рецептора со стороны его β-субъединиц разница в рецепторном ответе обусловлена мутациями (то есть заменами) одного и того же аминокислотного остатка — на позиции 290 в сегменте ТМ₂. В случае β₁-субъединицы это место занимает серин, и эффект лореклезола при этом не меняется или ингибируется; в случае β₂-субъединицы на этом месте находится аспарагин, который заметно потенцирует (увеличивает) эффект лореклезола и ряда других соединений.

Другой остаток, который сильно влияет на чувствительность αβ-вмещающих ГАМК_A-рецепторов — это Н267, который находится на внешней части домена ТМ₂. Этот остаток гистидина формирует часть сегмента связывания Zn2+, делая рецептор чувствительным к ингибированию ионами цинка в концентрации около 100 нМ. Локализация этого аминокислотного остатка внутри хлорного канала рецептора и тот факт, что двувалентный катион цинка может проникать в канал, приспособленный для прохождения одновалентных анионов, независимо от того, активирован рецептор или нет, являются признаками локализации ион-селектирующей части рецепторной молекулы и механизма открытия канала на противоположном конце рецептора.

Аллостерическая модуляция: бензодиазепиновый участок

Исследования рекомбинантных рецепторов показали, что одновременное наличие α- и γ-субъединиц является необходимым для возможности ГАМК_А-рецептора с помощью бензодиазепинов. При этом были идентифицированы несколько критически важных аминокислотных остатков — Н101 у α₁-субъединицы и F77 γ₂-субъединицы — которые влияют на активность связывания.

Кроме того, важную роль играет остаток Т142 у субъединицы γ₂, который влияет на эффективность бензодиазепинов. Интересно, что остаток F77 у субъединицы γ₂ гомологичен F64 субъединицы α₁, что имеет активное влияние на эффект ГАМК. Таким образом, сегмент связывания бензодиазепинов, локализованный на поверхности между субъединицами α и γ, возможно, эволюционно возник из участка связывания агониста (то есть ГАМК).

Набор субъединиц, который формирует нативный рецептор, особенно что касается различных изоформ γ и α субъединиц, может оказывать влияние и на фармакологию бенздиазепинов. Лиганды бенздиазепинового ряда могут действовать как частичные или полные агонисты, потенцирующие действие ГАМК; как антагонисты, которые не имеют никакого влияния на действие ГАМК, но предотвращают действие агонистов-бензодиазепинов; и как частичные или полные обратные агонисты, которые ингибируют активацию рецептора с помощью ГАМК, действуя на бенздиазепиновый участок. Эффекты обратных агонистов могут быть ингибированы антагонистами бензодиазепинового ряда. Рецепторы, которые включают α1- и β_іγ₂ субъединицы (где i=1-3), имеют высокое родство к бензодиазепинам, диазепаму, CL218872, и золпидему (часто называются рецепторами или лигандами первого типа). CL218872 и золпидем имеют гораздо более низкое сродство с рецепторами, содержащими α₂-α₃ и α₅β_іγ₂ субъединицы (рецепторы второго типа). Следующая группа рецепторов, α4- и α6βіγ2 — рецепторы, является диазепам-нечувствительной, но способной связывать частичный обратный агонист, Ro-15-4513. В субъединицах α₄ и α₆ отсутствует критически важный для α1 аминокислотный остаток Н101, который заменен на агринин. Такие диазепам-чувствительные рецепторы называются рецепторами третьего типа.

Морфология

Схема строения субъединицы ГАМК_A-рецептора. Слева — топология субъединицы. Большой внеклеточный N-концевой домен несёт характеристический цистеиновый мостик (Cys-Cys), который присутствует во всех пентамерных ионных каналах, и места связывания агонистов и модуляторов. Трансмембранные домены показаны в виде цилиндров (1-4) с доменом ТМ2, выстилающим ионный канал (оранжевый). Крупнейшая внутриклеточная петля (между доменами ТМ3 и ТМ4) несёт места связывания многочисленных внутриклеточных модуляторов и сегменты, участвующие в стабилизации и фиксации рецептора в клеточной мембране. В процентах показаны относительные пропорции молекулы субъединицы рецептора, которые находятся по разные стороны плазматической мембраны и внутри неё. Справа — четвертичная структура рецептора. Пентамерный комплекс субъединиц формирует нативный ГАМКА-рецептор, при этом домены ТМ2 каждой субъединицы расположены так, что формируют ионный канал, по которому проходят анионы Cl- и НСО₃— после активации рецептора агонистом (ГАМК).

Ионотропные ГАМК_А-рецепторы впервые были выделены из бычьего мозга в 1987 году, и их структура тогда была определена как состоящая из двух субъединиц. Но позже, благодаря методикам молекулярного клонирования было выделено большое количество разных субъединиц, которые могут входить в состав этого рецептора. Перечень субъединиц включает семь различных семей, многие из которых насчитывают более чем один вид белка. Это семьи, α (6 изоформ), β (три изоформы), γ (три изоформы), а также δ, ε, π и θ (одна изоформа в каждой). Гомология (сходство) в последовательностях аминокислот между изоформами одной семьи достигает по меньшей мере 70 %, в то время как между представителями разных семей — меньше чем 40 %; подробнее о свойствах рецепторов, которые образуются различными комбинациями субъединиц, см. в таблице 1.

Каждый функционирующий ГАМК_А-рецептор представляет собой гетеропентамер, где все пять субъединиц имеют одинаковую третичную структуру. Эта структура состоит в наличии большого N-терминального домена, характеристическим признаком которого для этого типа рецепторов является дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина (так называемая «cys-cys-петля») — черта, присущая всем ионно-канальным рецепторам. Также на N-терминальном домене находятся многочисленные места связывания различных лигандов и участок, который активирует рецептор при связывании с ним молекул ГАМК.

За N-терминальным доменом идут четыре трансмембранных домена (ТМ1-4), среди которых ТМ2 вводит внутреннюю выстилку просвета ионного канала. Между доменами ТМ3 и ТМ4 находится большой внутриклеточный регион, который содержит сегменты, применяемые для фосфорилирования с помощью протеин-киназ, а также места присоединения многочисленных фиксирующих и проводящих протеинов. За доменом ТМ4 расположен очень короткий С-терминал. В целом, количество аминокислотных остатков, которые составляют третичную структуру одной субъединицы, равно примерно 400.

Большое количество типов субъединиц ГАМК_А-рецептора (всего 16) приводит к большому количеству структурно отличных ГАМК_А-рецепторов, которые могут быть теоретически ими сформированы. Но практически in vivo уровень многообразия функциональных ГАМК_А-рецепторов является намного меньшим. Благодаря комплексным молекулярно-биологическим исследованиям было установлено, какие именно комбинации субъединиц могут формировать функциональные ГАМК_А-рецепторы — см. Таблицу 1. При этом надо заметить, что не все искусственно синтезированные нормально функционирующие формы рецепторов, приведенные в таблице, в настоящее время найдены в мозге.

Таблицы

Таблица 1. Формы ГАМК_A-рецепторов, найденные в нервной системе

Комбинация субъединиц	Распространение и свойства
α₁βγ₂	Самая обыкновенная изоформа, ~40% всех ГАМК_А-рецепторов; широко распространена в химических синапсах нервной системы.
α₂βγ₂	Довольно обычная, также широко распространена.
α₃βγ₂	Не такая обычная, как две предыдущие, широко распространена.
α₄βγ₂/δ	Относительно редкая, найдена в гиппокампе и таламусе. Возможно, является внесинаптическим рецептором.
α₅βγ₂	Относительно редкая, найдена в гиппокампе.
α6βγ2/δ	Найдена лишь в гранулярном слое мозжечка и в нервных клетках улитке уха. Возможно, является внесинаптическим рецептором.
α₁α_2-6βγ₂	Рецепторы, которые содержат две разные формы α-субъединицы, вероятно, являются очень редкими, если вообще такая комбинация способна формировать функциональный рецептор. Об их существовании можно утверждать, основываясь на результатах иммунных реакций с использованием селективных сывороток.
α₂α_3-6βγ₂	Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.
α₃α_4-6βγ₂	Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.

Таблица 2. Свойства ГАМК_A-рецепторов

Природный агонист	ГАМК
Селективный агонист	Изогувацин
Антагонист	Пикротоксин
Селективный антагонист	Бикукуллин
Модуляторы: бенздиазепины	Потенцирование
Барбитураты	Потенцирование
Zn2+ (IC₅₀)	Ингибирование (αβ — 100-500nM; αβγ — 100-500mM)
Нейростероиды	Потенцирование/ингибирование
Эффективность ГАМК (ЕС₅₀)	2-30μM
Ионы, проходящие через канал	Cl- та НСО₃—
Активация рецептора	Быстрая (миллисекунды)
Десенситизация	Быстрая и глубокая
Проводимость канала	25-32pS

Биологическая активность

В нервной системе

Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения.

За пределами нервной системы

Другая ГАМКергическая система описана в яичках, она может влиять на работу клеток Лейдига.

Исследователи больницы St. Michael, Торонто, Канада, установили в июле 2011 года, что ГАМК играет роль в предотвращении и возможно обратном развитии сахарного диабета у мышей.

Передозировка и ее последствия

Лекарственное средство «Аминалон» отличается низкой токсичностью, в связи с чем передозировка становится возможной лишь при употреблении очень больших доз препарата одномоментно (от 10 до 20 граммов). Симптомы передозировки следующие: рвота, головные боли, тошнота, желудочные боли. Также у больного может повыситься температура, человек чувствует сонливость, состояние вялости. Особого лечения в таком случае не требуется. Пациенту необходимо промыть желудок, принять активированный уголь и обволакивающие препараты (диосмектит, слизь крахмала). Дальнейшие меры зависят от состояния человека.

Выводы

Если вы хотите увеличить ГАМК от слабого до умеренного уровня стресса и тревоги, то травяные добавки будут правильным решением

Систематический обзор лекарственных средств растительного происхождения, которые могут уменьшить тревогу, показал, что кава (kava) является наиболее перспективной, более тщательно исследованной и более эффективной по сравнению с другими травами .

Экстракт валерианы может быть лучшим выбором, если вы хотите увеличить ГАМК с целью усилить расслабление, спокойствие и качество сна. Валериана содержит несколько флавоноидных гликозидных соединений (линарин и гесперидин), которые взаимодействуют с валереновой кислотой в положительно модулирующем ГАМК .

В результате экстракты корня валерианы, по-видимому, являются одной из наиболее эффективных растительных добавок в стимуляции сна и улучшении качества сна без заметных побочных эффектов .

Кроме того, травяные добавки всегда следует покупать с осторожностью, так как значительное количество добавок фальсифицируется и может взаимодействовать с назначенными препаратами . Что касается не травяных способов увеличить ГАМК, медитация кажется лучшим вариантом. Непосредственно дополнять ГАМК проблематично, поскольку он не способен преодолеть гематоэнцефалический барьер

Что касается не травяных способов увеличить ГАМК, медитация кажется лучшим вариантом. Непосредственно дополнять ГАМК проблематично, поскольку он не способен преодолеть гематоэнцефалический барьер .

С другой стороны, синтетические агонисты ГАМК, такие как фенибут, хотя и способны давать надежные расслабляющие эффекты, по-видимому, связаны с быстрым развитием толерантности, которая может привести к зависимости .

Joe Cohen

Джо — процветающий предприниматель, автор и докладчик. Он является генеральным директором SelfHacked, SelfDecode и LabTestAnalyzer.

Его миссия — помочь людям получить доступ к самым современным, непредвзятым и научно обоснованным способам оптимизации своего здоровья.

Джо изучал медицинские науки в течение 17 лет и прочитал более 30 000 статей PubMed. Он проконсультировал более 1000 человек, которые обратились к нему за советом по здоровью. Выполнив предварительные требования в университете, он основал SelfHacked, потому что он хотел оказать большое влияние на улучшение здоровья в мире. Он написал сотни научных постов, множество книг по улучшению здоровья. Выступает на различных конференциях по вопросам здравоохранения. Он заинтересован в том, чтобы завоевать доверие ведущих ученых, которые повысят уровень точности медицинского контента в Интернете. Он также основал SelfDecode и LabTestAnalyzer, популярные генетические и лабораторные программные инструменты для улучшения здоровья.